Miastenia Gravis
Miastenia gravis: Diagnóstico y Tratamiento
Department de Neurología. Mayo Clinic. Rochester, Minnesota, EEUU.
La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de debilidad muscular fluctuante y fatiga de distintos grupos musculares. Los responsables del fallo en la transmisión sináptica que producen las manifestaciones clínicas son los anticuerpos dirigidos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina de la membrana pos sináptica en la unión neuromuscular. La prevalecencia de la MG es aproximadamente de 5 casos/100.000 personas.
La MG afecta a individuos de todas las edades, con una predilección por mujeres de 20-40 años y varones entre la sexta y séptima décadas de la vida. La MG neonatal afecta a un 15% de los niños de madres miasténicas.
Los síndromes miasténicos congénitos son un grupo de trastornos no autoinmunes en los cuales el margen de seguridad de la transmisión sináptica está comprometido por distintos mecanismos. Se pueden clasificar en pre sinápticos, sinápticos y pos sinápticos.
Las características clínicas son variadas con cuadros graves en la infancia y formas leves en adultos..
PATOGENIA
Probablemente la MG sea una de las enfermedades autoinmunes mejor estudiadas. El defecto principal es una reducción en el número de receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. Los anticuerpos contra receptores para acetilcolina (ACRA) reducen el número de receptores a través de varios mecanismos: bloqueo del receptor, destrucción del receptor vía activación del complemento y aceleración de la endocitosis del receptor. Existe una simplificación histológica de la membrana postsináptica con separación de la distancia entre las membranas pre y postsinápticas. En la MG la cantidad de acetilcolina liberada por la terminas presináptica es normal. Debido a la reducción en el número de receptores, la amplitud de la potencial miniatura de placa está reducida. Normalmente, la amplitud de los potenciales de placa es suficiente para desencadenar el potencial de acción. Este exceso de amplitud del potencial de placa motora se ha denominado margen de seguridad y se calcula que es tres veces mayor de lo necesario para llegar al umbral de generación del potencial de acción motor. En algunas uniones neuromusculares el potencial miniatura de placa está reducido a tal punto que no llega al umbral para generar un potencial de acción. Si ello sucede en un número suficiente de uniones neuromusculares, el corolario es la debilidad muscular.
Los ACRA se detectan en un 75-85% de pacientes con MG. Los anticuerpos son heterogéneos y pertenecen a la clase de inmunoglobulinas G. Los mecanismos de formación de los anticuerpos no se conocen con certeza, pero existe suficiente evidencia de que el timo, a través de sus linfocitos, desempeña un papel importante en la patogenia de la enfermedad. Una hipótesis explicaría el mecanismo patogénico de la enfermedad [4]. De acuerdo con esta hipótesis, el timo contiene células semejantes a los miocitos que poseen en su superficie receptores para la acetilcolina. Estas células son vulnerables al daño inmunológico y liberarían la proteína sensibilizante de estímulo antigénico.
Los linfocitos del timo (linfocitos T) estimularían a los linfocitos B, los cuales, a su vez, producirían los ACRA.
Características Clínicas
La MG se caracteriza por debilidad y fatiga muscular que afecta a distintos grupos de músculos. La debilidad muscular empeora con la actividad y mejora con el reposo. Los músculos oculares, faciales y bulbares son los más frecuentes afectados por la enfermedad.
Esta predilección por ciertos grupos musculares se ha atribuido a varios factores, uno de los cuales es la diferencia de temperatura entre estos músculos. Los pacientes con MG manifiestan empeoramiento de la debilidad muscular con infecciones intercurrentes, fiebre, agotamiento físico o emocional. La debilidad muscular puede mejorar con el frío y es la base de uno de los métodos de diagnóstico clínico. Ciertos medicamentos como los antibióticos amino glucósidos, tetraciclinas, antiarrítmicos y betabloqueantes pueden empeorar la función muscular en pacientes con MG.
La debilidad muscular puede precipitarse de forma aguda con compromiso muscular generalizado pero afectando especialmente a la musculatura bulbar y la función respiratoria. La crisis miasténica se caracteriza por influencia respiratoria que requiere asistencia respiratoria mecánica, y ocurre en el 15-20% de los pacientes con MG. La infección respiratoria (bacteriana o viral) es la causa más frecuente de provocación.
DIAGNOSTICO
Prueba farmacológica.- La primera prueba diagnóstica se realiza generalmente con el cloruro de edrofonio (prueba de Tensilon) endovenoso. La dosis inicial es de 1mg, seguida de 2,3 y 5 mg, en intervalos de 3 a 5 minutos. Se aconseja realizar la prueba en condiciones de doble ciego con la administración de una solución fisiológica como placebo. Se debe disponer de una jeringa con atropina para controlar los síntomas gastrointestinales o, en casos raros, de bradicardia e hipotensión. La prueba de Tensilon debe realizarse con mucho cuidado en pacientes con asma o arrítmias cardíacas. Esta prueba es de gran utilidad en pacientes con ptosis o debilidad de los músculos extraoculares y tiene una sensibilidad del 80-95% en pacientes con miastenia gravis ocular (MGO). Se han descrito pruebas falsas positivas en pacientes con enfermedad de neuronamotora, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, tumores de la hipófisis y neuropatías oculares diabéticas. Un 20% de los pacientes con MGO tiene una prueba falsa negativa.
Pruebas electro fisiológicas.- La estimulación repetitiva de distintos nervios es el método electro fisiológico más frecuentemente utilizado para detectar una alteración de la transmisión neuromuscular. La temperatura del miembro que se va a estudiar debe ser mayor de 34°C y el paciente debe abstenerse de tomar inhibidores de la colinsterasa 12 horas antes del estudio. Se aplican de cuatro a seis estímulos a una frecuencia de 2 Hz, antes y después de 30 segundos de ejercicio. Se repiten estos estímulos en intervalos de 1 minuto hasta 5 minutos después de finalizado el ejercicio. La prueba se considera positiva cuando existe una diferencia de amplitud de más del 10% entre el primer y quinto potencial evocado. Esta prueba no es específica de la MG ya que puede ser positiva en otras enfermedades neuromusculares. El electromiograma de fibra aislada (EMGFA) es una prueba más sensible para estudiar la transmisión neuromuscular. Aproximadamente un 90% de los pacientes con MG leve presenta un EMGFA anormal. Un 60% de los individuos con MGO muestran anormalidades en el EMGFA de músculos de miembro superior. Este estudio tampoco es específico de la MG y es más difícil de realizar dada su complejidad técnica.
Anticuerpos contra receptores de acetilcolina.- La presencia de ACRA en pacientes con manifestaciones clínicas compatibles o características de la MG confirma el diagnóstico. Existen tres tipos de anticuerpos: bloqueantes, moduladores y de ligadura. El nivel de anticuerpo no se correlaciona con el cuadro clínico. Los ACRA están presentes en un 75-85% de los pacientes con MG generalizada. Aunque los falsos positivos son raros, se han observado en pacientes con lupus eritematoso y con enfermedades hepáticas autoinmunes.
Estudios radiológicos.- Un 10% de los pacientes de MG padecen timomas. La mayoría de estos tumores son benignos pero son localmente invasores. Por esta razón, se recomienda obtener una tomografía computarizada o una resonancia magnética de tórax en todo paciente diagnosticado con MG.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la MG ha avanzado en los últimos años especialmente debido a la disponibilidad de nuevos fármaco; sin embargo, todavía se discute cuál es el tratamiento más eficaz para los pacientes con esta enfermedad. Ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz en estudios clínicos rigurosos. En algunos casos, es difícil separar una respuesta terapéutica de la historia natural de la enfermedad, ya que un 22% de los pacientes no tratados experimentan una mejoría espontánea. No existe un régimen terapéutico uniforme para todos los pacientes, de manera que el tratamiento debe ser individualizado. El tratamiento ideal debería ser eficaz, tener efectos secundarios mínimos, ser de fácil administración y de bajo coste.
Fármacos anticolinesterásicos.- Este grupo de sustancia prolonga la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular y mejora la debilidad muscular en cierto grupo de pacientes con MG. Estos fármacos son útiles para el tratamiento sintomático de la MG, pero no influyen en la patogenia de la enfermedad. El bromuro de piridostigmina (Mestinon) se utiliza frecuentemente en dosis de 30-60mg cada 3 a 6 horas. La dosis se debe ajustar a la respuesta del paciente. Los efectos secundarios más comunes se deben a los efectos muscarínicos e incluyen: dolores abdominales, diarrea, aumento de la salivación y secreciones respiratorias. También puede ocurrir bradicardia. Para controlar los efectos secundarios, se puede utilizar la atropina o el glicopirrolatos y, si dichos efectos son graves, debe considerarse un tratamiento alternativo.
Corticosteroides.- Muchos pacientes mejoran con la administración de corticosteroides.
La prednisona en dosis de 1mg /kg/día resulta eficaz en la mejoría de la debilidad muscular. Es importante seguir de cerca al paciente porque en algunos casos una o dos semanas después de comenzar la administración de prednisona los pacientes desarrollan una exacerbación de la debilidad muscular. En la mayoría de casos este empeoramiento se controla con Mestinon o plasmaféresis (PF), pero debe vigilarse la función respiratoria en caso de que el paciente requiera respiración asistida. Una vez obtenida una mejoría máxima, la dosis de prednisona se reduce gradualmente. Algunos pacientes requieren dosis bajas de corticosteroide de forma crónica para evitar remisiones. Los efectos secundarios de los corticosteroides son numerosos e incluyen aumento de peso, cambios en la piel, predisposición al desarrollo de cataratas, úlceras gástricas, infecciones, osteoporosis con necrosis avascular de ciertas articulaciones, cambios psicológicos, etc.. Se debe seguir al paciente para controlar los efectos secundarios.
Plasmaféresis.- La PF es útil y eficaz en pacientes con compromiso respiratorio o bulbar que ponen en riesgo la vida del paciente. También se utiliza para preparar al apaciente previo a la timectomía y acelerar la recuperación en casos de crisis miasténicas. Los beneficios de la PF son transitorios y en general se tolera bien. Los efectos secundarios más comunes son dificultad en el acceso endovenoso, hipotensión transitoria y arritmias.
Inmunoglobulina.- Recientemente se ha utilizado inmunoglobulina endovenosa (Igev) en grandes dosis con buenos resultados en pacientes con MG. Se desconoce el mecanismo de acción. La dosis administrada es de 0.4 g/kg/día durante cinco días consecutivos y los beneficios son transitorios. Los efectos secundarios más frecuentes son cefaleas, fiebre, mialgias y meningitis aséptica. Otros efectos secundarios descritos incluyen reacciones anafilácticas, hipotensión, insuficiencia renal, accidentes tromboembólicos y transmisiones de hepatitis C.
Inmunosupresores.- La azatioprina es efectiva en dosis de 2-3 mg/kg/día. Se puede realizar sola o combinada con los corticosteroides. La mejoría clínica demora de unos tres a seis meses. Los efectos secundarios más comunes son fiebre, náuseas y depresión de la médula ósea. Se debe controlar el hemograma y debe reducirse la dosis si el número de glóbulos blancos disminuye por debajo de 3.500 unidades. Las enzimas hepáticas aumentan levemente pero es rara la insuficiencia hepática. Se desconocen los efectos secundarios a largo plazo, pero puede existir un aumento del riesgo de desarrollar enfermedades neoplasias. Las ciclofosfamida es un potente inmunosupresor que se ha utilizado en aquellos pacientes que no han respondido a otras terapias. Una forma de administración descrita incluye una inducción endovenosa de 200 mg/día durante cinco días seguidos de una dosis oral de 3-5 mg/kg. Los efectos secundarios pueden ser graves e incluyen leucopenia, cistitis hemorrágica, síntomas gastrointestinales y anorexia.
En algunos pacientes con MG se utiliza ciclosporina en dosis total de 3-6 mg/kg/día, dividida en dos dosis. Los niveles sanguíneos de 100-150 mg/l se correlaciona con la mejoría clínica. Los efectos secundarios más frecuentes son nefrotoxicidad, hipertensión, cefalea e hirsutismo.
Timectomía.- La timectomía es más eficaz en adultos jóvenes (<40 años) con MG generalizada, pero también se benefician de ella otros pacientes. En pacientes con MGO los beneficios de la mectomía no son tan obvios, i existe una demora de seis meses a varios años en la observación de los beneficios de ésta. En general, un 85% de los pacientes mejoran con la timectomía; un 35% entran en remisión, sin necesitar tratamiento farmacológico y un 50% reducen los requerimientos de medicación.
No es posible distinguir radiológicamente a los pacientes con timoma o hiperplasia tímica. Por tanto, estos enfermos deben someterse a la cirugía ya que el timoma puede invadir estructuras adyacentes en el mediastino.
Crisis miasténicas.- El tratamiento de la crisis miasténica incluye el tratamiento de la función respiratoria con ventilación asistida si la capacidad vital disminuye por debajo de 15 mg/kg. Una vez que se ha intubado al paciente y estabilizado la función respiratoria, generalmente se comienza el tratamiento con PF o corticosteroides indovenosos (1 mg/kg/día). Los pacientes comienzan a mejorar después del tercer día. Las infecciones respiratorias son una de las causas que frecuentemente desencadenan una crisis miasténica.
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